近日，我院万结平教授课题组在发展新型肽缩合剂研究方面取得重要进展，发展了首个三组分一步合成β-酰氧基烯基酰胺（缩写为AAAs）类化合物的方法，并将其成功应用于肽合成，相关结果发表在国际顶级期刊Science Advances。
AAAs是一类典型的烯基羧酸酯，其结构中的烯基酰胺具有显著吸电子共轭效应，使得AAAs中的羧基得到活化，从而实现羧酸/氨基酸等在温和条件下的酰胺键构建等酰基化反应。Neuenschwander等人在1968年首次报道了以羧酸/氨基酸为原料合成AAAs的方法，并初步验证了AAAs可用于二肽、硒酯等分子的合成。遗憾的是，尽管AAAs具有可预见的重要应用前景，其本身合成却非常困难。根据Neuenschwander等人同年报道的合成方法（图1），从商业试剂出发，需要经历5步操作才能得到AAAs。除了冗长的操作步骤以及中间体分离，该方法还需分离氨基炔酮关键中间体，而这类分子极不稳定，需在−50 ~ −20oC低温下才能有效操作，因此几乎无法实现应用。
图1 文献报道的AAAs合成方法
万结平教授课题组在该工作中首次发展了一例全新的三组分反应，通过商业可得的α-三氟甲基酮、仲胺和羧酸/氨基酸在简单的碳酸铯促进以及温和加热条件下，一步实现了AAAs的高效合成（图2）。除了试剂简单、操作方便，该三组分方法通过一步操作完成了包括多重碳-氟键官能化、酰基迁移等在内的多步级联转化，将五步合成并做一步，一举解决已知方法中的挑战，使AAAs应用的可能性大幅提升。
图2 本工作发展的一步合成AAAs的方法
在合成AAAs的基础上，课题组采用所合成的AAAs和胺、醇分别反应，可高效合成结构多样的酰胺和酯。更重要的是，采用AAAs和另一分子氨基酸在温和条件可通过氨解顺利合成系列二肽，产物几乎不会发生消旋或差向异构化。最后，作者还进一步建立了不经AAAs分离一锅操作合成二肽的方法，并利用新方法实现了四肽的合成。AAAs合成新方法的建立及其在肽合成中的优异表现，证实了简单的α-三氟甲基酮和仲胺组合可作为肽以及相关羧酸衍物合成的缩合剂，是该课题组多年专注平台有机分子和试剂研究的重要进展。
江西师范大学是该论文唯一完成单位，万结平教授为论文唯一通讯作者。万结平教授课题组多年致力于功能平台分子和试剂的研究，在烯胺酮及相关极化烯烃转化研究方面做出了具有特色的研究工作。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea4120
[三审三校：万结平 胡晓玉 钟声亮]
